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자회사 Elevar가 개발중인 리보세라닙은
혈관내세포성장인자수용체 2(VEGFR-2)를 타켓으로하는 표적항암제로
암 조직의 신생혈관 성장을 억제하고, 암세포의 증식억제와 면역세포의
정상화을 통해 암을 치료하는
'Best-in-Class' 경구용 항암신약입니다.

History of Rivoceranib

Rivoceranib

개발 연혁

2019
  • Elevar, 위암 글로벌 3상 종료
  • HLB, 미국 Elevar와 합병 완료
2018
  • 면역관문억제제와 병용임상 개시 (옵디보/키트루다/캄렐리주맙-항서제약 공동개발)
  • 기존 부광약품의 권리 에이치엘비생명과학에서 인수
  • Elevar, 위암 2차치료제 시장 진입을 목표로 Paclitaxel 병용임상 개시
2017
  • 중국 내 20개 적응증으로 임상시험 진행중
  • Elevar 글로벌 Phase III 개시(12개국)
  • 미국/유럽 희귀의약품 지정
2016
  • Hengrui사 중국 내 Rivoceranib 매출 1,400억원 이상 달성
2014
  • Hengrui사 위암 Phase III 완료 및 CFDA 시판허가 취득
2012
  • Hengrui사 유방암, 비소세포폐암 Phase II 완료
  • Elevar, 미국/한국 다국가 Phase I/IIa개시
2011
  • Elevar Phase I/IIa IND 승인(US FDA)
2010
  • Hengrui사 위암 Phase II 완료
2009
  • Hengrui 사 고형암 대상 Phase I 완료
  • Elevar, 부광약품과 한국, 유럽, 일본 판권 계약
  • 염조성 특허 취득
2007
  • Elevar, Rivoceranib 글로벌 판권 License-In (중국 제외)
2005
  • Rivoceranib (Apatinib) 중국판권 Jiangsu Hengrui사 License In
2004
  • Advenchen 연구소Rivoceranib (Apatinib,YN968D1), 개발
  • 물질특허 취득
Selective VEGFR2
Tyrosine kinase inhibitor

리보세라닙(Rivoceranib)은 종양 내 신생 혈관 형성에 주요하게 관여하며 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 2(VEGFR-2)를 선택적으로 저해하는 경구용 표적항암제입니다.
VEGFR-2 저해제 합성신약으로는 세계 최초로 위암 적응증 치료제로 승인 받았으며, 현재 중국에서 판매 중입니다.

또한 미국, 유럽, 한국, 일본을 포함한 다국가에서 수 천명 이상의 환자를 대상으로 임상시험을 수행하여 위암, 대장암, 혈액암, 비소세포암, 식도암, 갑상선암 등 다양한 암종에서의 효과를 확인하고 있습니다.

리보세라닙은 화학항암제, 면역항암제 등 다양한 약물과의 병용요법과 유지요법에서도 크게 향상된 결과를 보여 적응증 확장 연구, 병용 연구 등 다양한 글로벌 임상을 진행 중입니다.

작용 기전
01

Angiogenesis Inhibitory

신생혈관 억제

크기가 작은 종양은 확산에 의해 산소 공급을 받을 수 있어 혈관이 없어도 살 수 있지만, 직경 2mm 이상으로 성장하기 위해서는 혈액을 통한 산소와 영양분의 공급이 반드시 필요 합니다. 암세포는 성장을 위해 혈관내피세포성장인자(VEGF)를 분비하는데, VEGF가 혈관 내피세포 표면에 있는 수용체와 결합하면 신생혈관형성(angiogenesis)이 되어 이를 통해 산소와 영양분을 공급받게 됩니다. 또한 신생혈관을 통해 전이(metastasis)가 일어나기도 합니다.

이러한 대표적 신생혈관 촉진물질인 VEGF는 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF(placentl growth factor)로 다양합니다. 혈관내피세포에는 혈관내피세포성장인자을 받아들이는 혈관내피세포수용체(VEGFR)-1, 2, 3이 존재하며, 이중 암의 신생혈관 형성에 관여하는 것은 VEGFR-2입니다.

리보세라닙(Rivoceranib)은 암의 신생혈관형성에 관여하는 VEGFR-2를 선택적으로 억제하는 타이로신 키나제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI) 저분자화합물(small molecule)로써 혈관내피세포의 수용체 신호전달 체계를 막아 세포의 증식과 이동을 억제하는 역할을 통해 신생혈관이 생성되지 못하도록 합니다.

02

Anticancer Effect + Conquesting Drug Tolerance

항암효과와 약물내성 극복

우리 몸에서 중요한 세포의 2가지 과정은 증식(Proliferation)과 사멸(Apoptosis)입니다. 하지만 암세포는 정상세포와 달리 증식과 사멸의 과정이 조절되지 않고 끊임없이 증식하게 되는데, 리보세라닙은 암세포의 증식억제와 암세포 사멸을 유도하여 간암, 대장암, 난소암, 급성 백혈병 등 다양한 암에서 종양의 성장을 억제 시킨다는 논문이 발표되었습니다.

항암제 치료 실패의 가장 중요한 원인은 암세포가 여러 종류의 항암제에 대한 교차 내성이 동시에 나타나는 다약제 내성 때문 입니다. 다약제 내성은 P-당단백질(glycoprotein, P-gp)이나 다약제내성 관련 단백질과 같은 단백질이 암세포의 세포막에 과도하게 생성되는 것이 가장 중요한 원인입니다. 항암제 내성 암세포는 항암제가 암세포내로 이동하는 것을 차단하기도 하고, 세포 내부로 들어온 항암제를 세포 밖으로 내보내는 것을 증가시켜 항암제의 효능을 감소시킵니다. 또한, 세포내로 들어온 항암제를 변화시켜 항암효과를 발휘할 수 없도록 만들기도 합니다. 리보세라닙은 다약제 내성 또는 약물 방출을 증가시키는 P-당단백질의 활성을 억제함으로써 세포내 항암제의 농도를 유지시켜 약효를 향상시킵니다.

이와 같이 리보세라닙은 다른 항암제의 효과를 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라 항암제 내성이 있는 종양에서도 효과적이기 때문에 병용요법에 있어 최고의 파트너 제품이 될 것입니다.

03

Active Immunity + Increase Anticancer Drug Effect

면역 활성화 및
면역항암제 효과 증대

VEGF/VEGFR2는 혈관 형성 뿐만 아니라 종양미세환경의 면역에도 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 면역을 억제시키는 조절 T 세포(Regulatory T cells; Tregs)와 골수유래 억제세포(Myeloid Derived Suppressor Cells; MDSCs)의 유도와 증식을 촉진하는 반면, 면역을 활성화 시키는 세포독성 T 세포(Cytotoxic T lympnocytes: CTLs)와 수지상세포(Dendritic cells; DCs)의 분화와 활성을 억제하기도 합니다. 특히 CTLs의 약화는 VEGFR2신호 경로를 통해 PD-1, CTLA-4, Tim-3, Lag-3와 같은 면역관문의 발현 증가 때문인 것으로 알려져 있습니다.

리보세라닙은 CTLs에서 면역관문인 PD-1, Tim-3, Lag-3의 발현을 낮추고, 면역활성화 인자인 IFN-r와 IL-2의 분비를 촉진시켜 종양미세환경내 면역을 활성화시킵니다. 이러한 기전을 통해 면역관문억제제와의 병용요법에서 시너지 효과를 낼 것으로 기대되고 있습니다.

적응증
stomach

About Gastric cancer

위암 이란

우리 몸의 내장기관 중 가장 넓은 소화기관인 위는 배의 윗부분 왼쪽 갈비뼈 아래와 명치 부분에 위치하고 있고, 위로는 식도, 아래로는 십이지장과 연결되어 있는 주머니 모양의 기관입니다.
위는 음식물의 저장과 소화기능을 담당합니다.

위암이란 원칙적으로 위에 생기는 모든 암을 일컫는 말이지만, 주로 위점막의 선세포(샘세포)에서 발생한 위선암(adenocarcinoma)을 말합니다. 위선암(adenocarcinoma)은 현미경에서 관찰되는 암세포의 모양에 따라 다시 여러 종류로 분류됩니다. 위선암 외에도 위에는 드물게 림프조직에서 발생하는 림프종(lymphoma), 위의 간질세포에서 발생하는 간질성 종양(gastrointestinal tumor), 비상피성 세포에서 유래하는 악성 종양인 육종(sarcoma), 그리고 호르몬을 분비하는 신경내분비암(neuroendocrine tumor) 등이 발생하기도 합니다.

large intestine

About colorectal cancer

대장암 이란

대장(큰창자)은 소장(작은창자)의 끝에서 시작해 항문까지 연결된 긴 튜브 모양의 소화기관으로, 길이가 약 150cm 정도입니다. 보통 6m가 넘는 소장보다 훨씬 짧지만 폭이 넓어서 대장이라 부릅니다.
이 부위에서 발생하는 암이 대장암입니다.

대장은 충수, 맹장, 결장, 직장, 그리고 항문관으로 나뉘며, 결장은 다시 상행결장, 횡행결장, 하행결장, 에스상(S狀)결장으로 나뉘는데, 이 가운데 맹장, 결장과 직장에 생기는 악성 종양이 대장암입니다. 대장암의 대부분은 선암(腺癌. 샘암), 즉 점막의 샘세포에 생기는 암이며, 그 밖에 림프종, 악성 유암종(類癌腫), 평활근육종(平滑筋肉腫) 같은 것이 원발성으로 생길 수 있습니다

liver

About liver cancer

간암 이란

간은 우리 몸에서 가장 큰 장기로서 횡격막(橫隔膜, 가로막) 바로 밑, 겉으로 보았을 때 오른쪽 젖가슴 아래에 있는 갈비뼈의 안쪽에 위치합니다.

간암은 간에서 일차적으로 발생한, 즉 원발성(原發性)의 악성 종양을 의미합니다.
일반인들은 다른 기관에서 간으로 전이된 암도 흔히 간암이라고 부르지만, 엄밀하게는 원발성의 암만을 가리킵니다.
병리학적(조직적)으로 원발성 간암에는 간세포암종과 담관상피암종, 간모세포종, 혈관육종 등 다양한 종류가 있으며, 이중 간세포암종과 담관상피암종이 대부분을 차지합니다.

large intestine

About adenoid cystic carcinoma

선양낭성암 이란

선양낭성암종(Adenoid cystic carcinoma; ACC)는 침샘(salivary glands)에 주로 발병하는 희귀암입니다. 유방, 피부, 호흡기관, 생식기관에서도 발병하기도 합니다.
선양낭성암종은 악성 종양으로 전이성이 매우 강하고, 신경 주위에 발병이 특히 심한 암입니다.
성장속도가 느린 반면 높은 재발율(초기 치료 후 약 40%이상)과 공격적 성향으로 낮은 완치율을 나타내고, 발병시 수술이나 방사선 치료 이후 재발되거나 전이가 발생한 경우 항암제 치료를 받게 됩니다.

항암화학요법은 독소루비신, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드 등의 복합치료가 이뤄지고 있지만, 효과가 불분명하여 표준 항암 치료제가 전무한 상황입니다.

* 출처: 국가암정보센터

파이프라인
적응증 단독 / 병용 임상 1상 임상 2상 임상 3상 NDA
위암 3차 리보세라님 단독
      NDA 예정

완료(희귀의약품)

간암 1차 캄렐리주맙 병용
     

진행중

선양낭성암 1차 리보세라닙 단독
      2상 이후 NDA 가능 (희귀의약품)

진행중

위암 2차 파클리탁셀 병용
     

진행중

대장암 3차 론서프 병용
     

진행중

고형암 옵디보 병용
     

진행중

임상시험현황
01.
위암 3차 치료제

위암 3차 치료제에 대해 Rivoceranib 단독요법으로 글로벌 임상 3상 시험이 완료되었습니다.

02.
간암 1차 치료제

간암 1차 치료제에 대해 Rivoceranib과 중국 항서제약의 Camrelizumab(PD-1 antibody therapeutics) 병용요법으로 글로벌 임상 3상 시험이 진행중입니다.

03.
선양낭성암 1차 치료제

선양낭성암 1차 치료제에 대해 Rivoceranib 단독요법으로 미국과 한국에서 임상 2상 시험이 진행중입니다.

04.
위암 2차 치료제

위암 2차 치료제에 대해 Rivoceranib과 Paclitaxel 병용요법으로 한국에서 임상 1/2상 시험이 진행중입니다.

05.
대장암 3차 치료제

대장암 3차 치료제에 대해 Rivoceranib과 일본의 타이호제약의 Lonsurf 병용요법으로 미국과 한국에서 임상 1/2상 시험이 진행중입니다.

06.
고형암 1차 치료제

육종 및 각종 고형암에 대한 Rivoceranib과 글로벌제약사 BMS의 Opdivo 병용요법 1상 시험이 미국에서 진행중입니다.